乳腺癌是一种严重威胁女性健康和生命安全的恶性肿瘤。近45年来,乳腺癌的发病率在世界各国均呈上升趋势。全世界每年新发乳腺癌约100万例,死亡约60万例。乳腺癌的预防、诊断和治疗已经成为当今医学及生物科学研究的热点。今天小编给大家介绍一种新的联合疗法,用于抑制乳腺癌异种移植物的肿瘤生长。
                                                        


       研究详情

       美国癌症研究学会(AACR)年会2021年会议上的一项研究数据显示,在帕博西尼(palbociclib,Ibrance)中添加一种新型的蛋氨酸氨基肽酶2(MetAP2)抑制剂SDX-7320,可抑制MCF-7肿瘤生长,并降低与帕博西尼耐药相关的蛋白质表达。

试验结果:试验结果表明,SDX-7320和帕博西尼分别作为单药疗法时,对肿瘤生长有明显的抑制作用。然而,当SDX-7320和帕博西尼联        合使用时,有额外的疗效。
      肿瘤生长抑制率:当SDX-7320用作单药治疗且剂量为8mg/kg时,其肿瘤生长抑制率(TGI)为49%。单药帕博西尼且剂量为20mg/kg时,TGI率为47%,剂量为40mg/kg,TGI率为65%。
8 mg/kg的SDX-7320与20 mg/kg的帕博西尼联用时,TGI率更高,可达到70%;然后两种药物剂量分别为8 mg/kg和40 mg/kg时,TGI率进一步提高到80%。
        在该试验模型中,剂量为40mg/kg的帕博西尼单药治疗耐受性较差,并导致多个早产事件。然而,当剂量为40mg/kg的帕博西尼与SDX-7320联合使用时,与单独剂量为40mg/kg的帕博西尼相比,效果逆转,生存率提高。
会议期间提出的试验目标是检测SDX-7320和帕博西尼作为单药疗法和联合疗法在原位MCF-7异种移植物中的抗肿瘤活性。研究人员还试图测量已知和报道的CDK4/6抑制剂耐药治疗机制的变化。
       试验方案:研究人员在细胞接种前3天给雌性裸鼠植入一个90天,0.72毫克的β-雌二醇颗粒。研究人员还将MCF-7细胞(5×106,1:1 PBS/Matrigel)注射到第四乳腺。当该组中位肿瘤体积为125 mm3至175 mm3,且没有肿瘤小于100 mm3时,研究人员开始使用研究药物进行治疗。每周进行两次测量肿瘤体积和体重,每天进行大体观察。
       一旦试验完成,研究人员通过心脏穿刺采集全血进行全血计数,并解剖肿瘤(n=3)。一半的肿瘤放在RNALater中进行基因表达分析,另一半放在放射免沉淀分析缓冲液中,缓冲液中含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂,然后在-70℃下冷冻。
        额外的数据表明,虽然SDX-7320通常会导致正常动物的脂肪量减少,但该联合疗法似乎对体重没有显著影响。
        研究人员通过解剖肿瘤组织(n=3/组)评估SDX-7320单药或联合帕博西尼对CDK4/6耐药潜在机制的影响;将样本均匀化并冷冻,然后解冻并使用自动Western blot设备进行分析。
        此外,单药SDX-7320和帕博西尼单药治疗可减少CDK2蛋白;然而,SDX-7320和40 mg/kg帕博西尼的联合治疗相对于溶媒治疗对照组和SDX-7320单药治疗会进一步减少CDK2蛋白。与单药SDX-7320相比,与溶媒相关的肿瘤内CDK2蛋白的变化更大。
        最后,考虑到自噬与CDK4/6抑制剂耐药之间的联系,研究人员测量了自噬标记物LC3B蛋白。两种剂量的帕博西尼都增加了LC3B蛋白的表达,而SDX-7320则减弱了LC3B蛋白的表达。
        研究人员计划完成正在进行的基因表达数据分析,并开发一种对帕博西尼耐药的MCF-7模型,明确SDX-7320是否能够克服对帕博西尼的耐药性。