引子
 

 

晚期肾癌的药物治疗主要适用于肾癌术后的辅助治疗或者丧失手术机会的复发转移性肾癌病人。2005年第一个靶向药物索拉非尼上市，至今，肾癌药物已增加了5个TKI抑制剂，2个mTOR抑制剂，即索拉非尼、培唑帕尼、舒尼替尼、依维莫司、替西罗莫司、贝伐珠单抗+干扰素，以及阿西替尼。那么，面对多种肾癌靶向药物，我们在临床究竟如何做选择？


 

一线治疗的药物选择
 
2015年的CSCO肾癌诊治指南推荐，无法手术切术或IV期的患者，首先分为透明细胞癌和非透明细胞癌两类。一线治疗的药物之中，舒尼替尼、培唑帕尼、贝伐珠单抗加干扰素和替西罗莫司具有一类证据。

 
二线治疗选择
 
TKI失败以后，二线药物中具有一类证据的有依维莫司和阿西替尼。临床有个非常现实的问题，晚期肾癌病人一线TKI治疗10-14个月以后，病人会逐渐出现耐药，此时我认为应该尽早的开始二线治疗。原因有两点：其一，从安全性的角度考虑，病人出现耐药可能是由于TKI药物的毒副作用累积到一定程度，应该及时更换另一种新的治疗方式。其二，抗血管生成药物治疗失败以后，肿瘤的血管生成会快速反弹，大概6 -7天，血管的密度可以达到和以前基线差不多的水平，若此时停药，肿瘤的生长会加速。因此，应该尽早更换新的治疗方式，从而进一步抑制肿瘤的生长。

 
三线治疗选择
 
晚期肾癌病人经过一线TKI治疗以后，可能都要面临耐药的问题，二线治疗要更换不同作用机制的药物，比如mTOR抑制剂——依维莫司。现有的各大权威指南、临床研究和临床实践都一致推荐晚期肾癌一线治疗用TKI，二线治疗用mTOR抑制剂，三线治疗再转回TKI的治疗模式，即“TMT”模式。这样选择的方式避免了不同机制药物的毒副反应之间的重叠，对病人更有利。

 
从一些大型回顾研究结果看，选择“TMT”模式，即TKI-MTOR-TKI序贯模式，整体上看无进展生存期（PFS）和总生存（OS）都是比较令人鼓舞的结果，其中美国的一个患者采用TMT全程管理模式，达到了40个多月的生存期。

 
在临床实践中，肾癌病人的生存时间较长，对肾癌病人的全程管理应该把生活质量作为考虑的重要因素，所以不同作用机制药物的毒副反应不重叠对病人来说是非常有利的。

 
特殊患者的药物选择
 
在索坦的早期研究当中，副反应方面有很多心衰的报道，对于有高血压和既往心脏病史的肾癌患者，索坦不宜作为选择。骨髓功能储备不足者也要避免使用舒尼替尼；

 
肝功能差者避免使用培唑帕尼；
 
患者自身的体质和伴发的疾病：患者本身有严重慢性肺部疾病，在选mTOR抑制剂时一定要慎重。
 
治疗的目标与患者意愿不明确：在临床上经常可以遇到患者的特殊意愿，如一舞蹈演员患者对手和脚非常重视，而有较重手足皮肤反应的多吉美（索拉非尼）可能影响其舞蹈生涯，患者难以接受。而可能致使皮肤变黄的索坦，对重视外貌形象的患者则有忌讳。

 
使用过程中方案调整
 
最大化一线治疗可包含灵活调整治疗方案，索坦的四二方案，即使用药物四周停用两周，但是针对很多患者使用药物不到四周后血常规出现波动较大的情况，不少学者将四二方案变成了二一方案，即使用药物两周停用一周的方式，不失为一种聪明的变通。如此，让患者在治疗期间获得一个短暂的恢复期，以便更好的坚持用药，从而获得最大化一线治疗的效果。    
 
对于合并症高血压、心脏疾病的患者，索坦不能作为首选；给药途径方面，口服给药方便，但不适合无法进食或无法胃肠吸收者；静脉给药需要住院治疗，频繁静脉注射适合有上消化道梗阻者或插管者。某些患者可能单用一个靶向药物不够，胸腹水加局部治疗；肉瘤样分化需加化疗药物；如有骨髓抑制的患者，备选的靶向药物一定不能是有骨髓抑制非常严重的药物。如培唑帕尼、阿西替尼，是没有针对FLT3这种抑制的，可联合化疗使用，而对FLT3严重抑制的舒尼替尼则会影响骨髓抑制，不建议选择；骨转移加双膦酸盐治疗或放疗。此外，根据中国肾癌医生的经验，增量也是不错的选择，对于使用索拉非尼和舒尼替尼的患者，增量以后仍然能使肿瘤缩小，同时不增加其他副反应。
 
一项回顾性研究发现，最大程度的减瘤能够延长生存期，减瘤程度最大可达到60%～100%，甚至减瘤越多生存期就越长。所以，如果增量不增毒，为什么我们不去尝试呢？

 
非透明细胞癌
 
既往未接受全身治疗的转移性乳头状肾细胞癌、嫌色细胞肾癌或未分化癌患者。
依维莫司组（10 mg/天）和舒尼替尼（50 mg/天，6周一个周期，4周给药后停止2周），直到疾病进展或不可接受的毒性反应时停止服药。
研究数据显示，舒尼替尼与依维莫司相比，可显著延长患者无进展生存期8.3 个月vs 5.6 个月。舒尼替尼与依维莫司相比，可显著延长转移性非透明细胞肾癌患者无进展生存期。

 
最新药物
 

乐伐替尼和卡博替尼在最新的研究中显示出了优于现有治疗的效果。