肺癌

ALK 重排发生于 2~4% 的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这些患者临床特征各不相同，一般来说中位年龄为 55 岁，大约 70% 患者不吸烟，95% 为腺癌组织学类型，ALK+NSCLC 在全世界各地区和男女之间发生率近似。

近年来针对 ALK 重排的治疗取得了巨大进展。对于 ALK 重排的 NSCLC，克唑替尼比化疗具有更大的临床获益。二代 ALK 抑制剂，如 ceritinib、alectinib、brigatinib，对于克唑替尼进展的 ALK 阳性患者都具有活性，其强效力促进了随机 III 期研究评估其作为一线治疗的疗效。近来，2 项 III 期研究结果公布，ALK 重排 NSCLC 患者的前线治疗最佳选择和合理治疗顺序引起了争论。

PROFILE 1014 研究回顾：克唑替尼一线治疗优于化疗

克唑替尼的 I 期研究第一次证实了其疗效。143 名可评估 ALK 重排 NSCLC 患者，反应率 61%，中位 PFS 9.7 个月。III 期 PROFILE 1014 研究中，克唑替尼对比铂类+培美曲塞一线治疗 ALK 阳性患者，二者 PFS 分别是 10.9 对比 7.0 个月（HR -0.45，p＜0.001），OS 无差别，可能是由于后期治疗交叉。这些结果导致克唑替尼获批用于 ALK 重排 NSCLC 的前线治疗。

靶向治疗的 3 个主要耐药机制为：靶点的基因改变，旁路激活和表型转化。ALK 突变或 ALK 扩增等靶点改变发生于 30% 克唑替尼耐药 ALK 阳性肿瘤。中枢神经系统（CNS）是克唑替尼治疗常见的进展部位，70% 患者都发生 CNS 进展。二代药物对于包括 CNS 病灶在内的克唑替尼难治 ALK 阳性 NSCLC 患者具有活性。

J-ALEX 研究：alectinib 一线治疗临床获益更大

第一个评估二代 ALK 抑制剂前线治疗的 III 期研究为 J-ALEX 研究，结果表明 alectinib 比克唑替尼具有显著延长的 PFS（HR -0.34，p＜0.0001）。中位随访 12 月，中位 PFS 分别是未达到对比 10.2 个月。Alectinib 似乎比克唑替尼耐受性良好，严重不良事件（SAE）发生率分别是 14.6% 对比 26%，不良事件（AE）导致停药比例分别是 9% 对比 20%。

衡量二代 ALK 抑制剂作为前线治疗的成功与否的方法，就是二代 ALK 抑制剂一线治疗是否比克唑替尼序贯二代药物具有更大的临床获益。参考 J-ALEX 的结果，Alectinib 一线治疗的中位 OS 超过 20 个月，而克唑替尼一线治疗的 OS 是 11 个月，克唑替尼耐药后 alectinib 的 OS 是 9 个月。因此，alectinib 一线治疗似乎比克唑替尼序贯 alectinib 具有更大的临床获益。

但仅仅基于此研究就改变标准治疗似乎还证据不足，因为此研究仅在日本进行，而全球研究 ALEX 结果还未知。有专家担心一旦开始将这些药物作为前线治疗，后续治疗选择将受限。

近来，Solomon 等汇报 lorlatinib 在 26 名接受二线或更多 ALK 抑制剂治疗后的患者中 ORR 42%，中位 PFS 9.2 个月，似乎提示接受 alectinib 治疗进展后还可以使用其他 ALK 抑制剂。

ASCEND-4 研究：ceritinib 是另一个前线选择

对比 ceritinib 和化疗的 ASCEND-4 结果已经公布。中位随访 19.7 个月，ceritinib 的 PFS 显著延长（16.6 对比 8.1 个月，HR 0.55，p＜0.001）。虽然颅内 ORR 73%，脑转移患者使用 ceritinib 的 PFS 获益似乎较少（10.7 对比 6.7 个月，HR 0.70）。药物相关 AE 发生率分别是 16% 对比 15.4%。这些结果表明 ceritinib 是 ALK+NSCLC 患者的另一个前线选择。

期待 NCI ALK MATCH 研究：回答最佳使用顺序的问题

还有一个没回答的问题，就是 ALK 抑制剂的使用顺序问题。近来数据表明超过 50% 二代药物耐药由 ALK 耐药突变引起，高于克唑替尼的 30%。还不清楚是否 ALK 抑制剂的使用顺序导致特定耐药机制发生。因此，最佳使用顺序只能由临床试验来回答，比如正在进行的 NCI ALK MATCH 研究。

联合治疗可能也是一种延缓耐药的方式。另外，抗 PD-1 药物对于 ALK+患者无效，此类患者免疫系统的激活可能也需要其他免疫药物或者联合治疗。