肺癌

布加替尼是第二代ALK/ROS1抑制剂，对于ALK耐药性突变有广泛的临床前活性，也是唯一被证实对多种EGFR突变的细胞系有活性的ALK抑制剂。ALTA-1L研究对布加替尼和第一代ALK抑制剂克唑替尼在ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者一线治疗中的疗效和安全性进行了头对头比较，并在2018年世界肺癌大会（WCLC）上公布了首次中期分析结果，2019年欧洲肺癌大会（ELCC）上再次发布了研究数据。在2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，该研究将发布亚洲人群对比非亚洲人群的分析数据。为探索布加替尼在中国人群的获益，未来将有包括3001研究在内的多项临床研究在国内开展。介绍ALTA-1L研究进展和意义，以及布加替尼在中国人群中的应用前景。

陆舜教授，上海交通大学附属胸科医院肿瘤科（上海市肺部肿瘤临床医学中心）主任、主任医师、博士生导师，国际肺癌研究会官方杂志Journal of Thoracic Oncology副主编，The Oncologist杂志编委，国务院特殊津贴获得者，国家重点项目首席专家，中国抗癌协会肺癌专业委员会主任委员，希斯科基金会副理事长，中国医药生物技术协会精准医疗分会副主任委员，中国医师协会临床精疗医学专业委员会委员，中国抗癌协会姑息治疗委员会委员，上海市医学会肿瘤学会主任委员，上海市医师协会肿瘤科分会副会长，肿瘤内科规培组长，上海市医学会理事，上海市抗癌协会理事，上海市领军人才，上海市优秀学术带头人。

布加替尼一线治疗ALK突变NSCLC在生存获益和脑转移控制上显着优于克唑替尼

陆舜教授：2018年WCLC上公布的ALTA-1L研究首次中期分析结果显示，布加替尼显着延长患者无进展生存期（PFS），两组客观缓解率（ORR）也达到了统计学差异。

ALK阳性NSCLC非常容易产生脑转移。布加替尼在前期的研究中已经被证明有很好的透过血脑屏障的作用，ALTA-1L研究再次验证其在颅内转移病灶控制上显着优于克唑替尼，而且这种作用表现在各个方面，患者在缓解和生存上都得到了获益。

布加替尼在亚洲人群和非亚洲人群中的研究数据一致，生存获益和生活质量获益都非常显着

陆舜教授： 在今年的ASCO会议上，来自韩国的研究者将报道ALTA-1L研究中亚洲人群对比非亚洲人群的数据结果，汇总分析显示，在亚洲人群中布加替尼组和克唑替尼组的PFS有显着差异，且布加替尼的颅内控制优于克唑替尼。由于样本的原因，两组患者的ORR没有统计学差异，但总体研究结论和亚洲以外的数据及全球数据一致。

另外该研究还报告了患者生活质量数据，我们可以看到，在布加替尼和克唑替尼的头对头比较中，布加替尼不仅延长了PFS，而且还改善了患者总体生活质量。因此，无论是在生存还是生活质量方面，该研究都证明了第二代ALK抑制剂布加替尼给患者带来了明显获益。

布加替尼在中国人群中的应用前景

陆舜教授：布加替尼已被美国FDA批准了二线治疗适应证，未来也将在国内开展包括3001研究在内的多项临床研究。目前中国大陆有三个二代ALK抑制剂：阿来替尼、色瑞替尼和布加替尼，布加替尼作为后来者，一定要和现有的药物进行头对头比较，因此我们设计了该项研究，直接在克唑替尼治疗后疾病进展、允许一个化疗方案治疗失败的晚期ALK阳性NSCLC患者中比较布加替尼与阿来替尼。由于布加替尼能更好地透过血脑屏障，其以往单臂研究数据也非常好，因此我们直接比较两组患者的PFS，同时也会观察ORR和总生存期（OS），希望能在二线治疗的二代ALK抑制剂中找到更好的药物。

该研究是一项全球性的研究，由武田资助，目前中国已有十多家医院参与这项研究。在中国由我作为该研究的leading PI，台湾的杨志新教授是研究的全球协调者。目前该研究已经启动，我们相信会在很短的时间里完成患者入组，对布加替尼的临床研究做出中国研究者的贡献，也相信布加替尼未来在中国上市会惠及更多中国患者。

ALTA-1L研究

研究设计

ALTA-1L研究（ALK in Lung Cancer Trial of brigAtinib in 1st Line）是一项多中心、开放标签、随机Ⅲ期研究，旨在比较布加替尼与克唑替尼用于未经ALK抑制剂治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者的疗效和安全性。研究纳入275例ALK阳性的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者，先前未经ALK抑制剂治疗，针对局部晚期或转移性NSCLC的全身治疗不超过1个，允许伴有无症状的中枢神经系统（CNS）转移。患者按1∶1随机分配至布加替尼组（137例，前7天90mg起始，然后增至180mg qd）或克唑替尼组（138例，250mg bid），治疗至疾病进展、出现不可耐受的毒性或因其他原因终止治疗。分层因素包括基线时脑转移状态、先前针对局部晚期或转移性疾病的化疗。每8周评估1次疾病状态，经独立盲法评估委员会（BIRC）判定疾病进展后，允许克唑替组患者交叉至布加替尼组接受治疗。主要研究终点为BIRC按RECIST v1.1评估的PFS。关键的次要终点包括确认的ORR、确认的颅内ORR、颅内PFS、OS、安全性和耐受性。首次中期分析在PFS事件出现99例时进行，双侧P=0.0031作为有统计学意义的界值。

2019 ELCC更新数据：一线使用布加替尼较克唑替尼显着改善ALK突变NSCLC患者全身及颅内PFS

截至2018年2月19日首次中期分析时，ALTA-1L研究两组仍在接受研究治疗的患者在布加替尼组为95例（69%），克唑替尼组为59例（43%），中位随访时间分别为11.0个月和9.3个月。35例患者因疾病进展交叉至布加替尼组。研究达到了主要终点，BIRC评估的中位PFS布加替尼组尚未达到，克唑替尼组为9.8个月；1年PFS率两组分别为67%和43%，差异具统计学显着性（HR=0.49，P=0.0007）。研究者评估的PFS组间亦有统计学差异，布加替尼组和克唑替尼组分别为未达到和9.2个月（HR=0.45，P=0.0001）。1年OS率布加替尼组为85%，克唑替尼组为86%。

亚组分析显示，无论患者年龄、性别、种族、基线时有无脑转移及先前有无接受过针对局部晚期或转移性疾病的化疗，BIRC评估的PFS结果均以布加替尼组更好。意向性治疗人群（ITT）中，确认的ORR在布加替尼组为71%，克唑替尼组确认的ORR为60%，但P值无意义（P=0.0678）；基线时伴可测量脑转移灶的患者布加替尼组为18例，确认的颅内ORR为78%，克唑替尼组21例患者基线时伴脑转移，确认的颅内ORR为29%，差异达统计学显着性（P=0.002）。基线时伴任何脑转移灶的患者确认的颅内ORR两组分别为67%和17%，差异显着（P＜0.0001）；ITT人群中，布加替尼较克唑替尼显着改善颅内PFS（HR=0.42，P=0.0006）。基线时伴脑转移的患者，布加替尼组的颅内PFS亦显着改善（HR=0.27，P＜0.0001）。

最常见的≥3级治疗后出现的不良事件在布加替尼组为血肌酸磷酸酶升高（16.2%）、血脂肪酶升高（13.2%）和高血压，克唑替尼组为丙氨酸转氨酶升高（9.5%）、天冬氨酸转氨酶升高（5.8%）和脂肪酶升高（5.1%）。 任一级别的间质性肺病/肺炎在布加替尼组为3.7%，克唑替尼组为2.2%，两组因不良事件停药的比例分别为11.8%和8.8%。

综上所述，与克唑替尼相比，布加替尼显着改善PFS，ITT人群及基线时伴脑转移人群的颅内PFS亦显着改善，本次分析时，基线时不伴脑转移的患者的颅内PFS数据尚不成熟，而且布加替尼耐受性良好。该药为ALK阳性NSCLC有前景的一线治疗选择。

2019 ASCO：布加替尼一线用于亚洲和非亚洲人群的疗效和安全性数据一致

ALTA-1L研究共入组275例患者，其中108例亚洲患者（布加替尼/克唑替尼，n=59/49），167例非亚洲患者（n=78/89）。中位年龄：亚洲患者，55/56岁；非亚洲患者，60/60岁。32 /24%的亚洲患者和22 /28%的非亚洲患者既往接受过化疗。36/33%的亚洲患者和24/28%的非亚洲患者基线存在CNS转移。截至2018年2月19日，亚洲患者中位随访时间为10.1/10.0个月（布加替尼/克唑替尼），而非亚洲患者中位随访时间为11.0/9.0个月。亚洲患者发生PFS事件为12 vs 20，非亚洲患者发生PFS事件为24 vs 43。亚洲患者中，布加替尼组的中位BIRC评估PFS尚未达到（NR； 95% CI 11.2–NR），克唑替尼组为11.1个月（9.2–NR），（HR 0.41 [95% CI 0.20–0.86]； log-rank P= 0.0261）。非亚洲患者中，布加替尼PFS尚未达到，克唑替尼组为9.4个月（7.3–NR），（HR 0.54 [0.33–0.90]； log-rank P= 0.0132）。两种药物在亚洲/非亚洲患者中的不良反应相似。亚洲患者中，布加替尼组最常见的任何级别的不良反应（≥25%）为腹泻，血CPK、ALT和AST升高。因不良事件（布加替尼/克唑替尼）而中断治疗：亚洲患者为8.5/6.3%，非亚洲患者为14.3/10.1%。

2019 ASCO：与克唑替尼相比，布加替尼明显改善患者生活质量

在ALTA-1L研究中，健康相关生活质量（HRQoL）为次要目标，使用EORTC QLQ-C30和LC13进行评估。在ITT-PRO群体中分析了从基线开始的变化，改善持续时间和恶化时间（两组均为131例患者）。结果显示布加替尼和克唑替尼的HRQoL依从性> 90％，两组患者从第2周期开始，全球健康状况（GHS）/生活质量（QoL）得到改善，其中布加替尼组在第5-8，10-13，17和9周期，克唑替尼组在第6周期，显示了有临床意义的改善（评分增加≥10分）。由基线变化的平均差异评估（4.1，P <0.05）和GHS / QoL改善持续时间（HR = 0.16，P <0.001）可见，布加替尼较克唑替尼显着改善总体HRQoL。 在多个功能领域和疲劳、恶心/呕吐、食欲减退这些症状（P <0.05）的改善方面，布加替尼也展现了明显的优势。 此外，与克唑替尼相比，布加替尼显示出延长呼吸困难恶化时间的趋势（HR 0.65，95％CI 0.38，1.12）。
 

3001研究是一项在接受克唑替尼治疗后疾病进展的晚期ALK阳性NSCLC患者中比较布加替尼与阿来替尼的III期、随机、开放标签研究，旨在比较布加替尼和阿来替尼在由实体瘤疗效评价标准（RECIST）v1.1评估的、由PFS确证的克唑替尼治疗进展的ALK+局部晚期或转移性NSCLC患者中的疗效。

研究预计纳入约246例患者，以1： 1的比例随机接受布加替尼（180 mg qd，以90 mg qd导入7天，可在餐前或餐后服用）或阿来替尼（600 mg bid，餐后服用）。患者将继续接受布加替尼或阿来替尼治疗，直至研究者评估认为根据RECIST v1.1患者发生客观疾病进展或符合另一项停药标准。如果存在持续临床获益的证据，研究者可酌情决定是否在疾病进展之后继续使用布加替尼或阿来替尼。估计研究的总持续时间至少为4年，包括招募患者约2年，治疗和随访最后一例患者至少2年。主要研究终点是由BIRC根据RECIST v1.1评估的PFS。关键次要研究终点是由BIRC根据改良的RECIST v1.1评估的iPFS和OS。安全性评估包括体格检查和实验室检查、生命体征和心电图。将根据NCI CTCAE v4.03对不良事件进行分级。

目前研究已经启动，并将在观察到前115起事件之后进行中期分析，将在观察到164起事件之后对主要终点实施最终分析。