尼达尼布(Nintedanib)是是一种三重血管激酶抑制剂,可同时针对抑制三个导致血管更生与肿瘤增长的主要受体,包括血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板源性生长因子受体(PDGFR)与纤维母细胞生长因子受体 (FGFR)。

       2014 年 10 月,美国食品和药物管理局(FDA)批准尼达尼布用于治疗特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)。此前在欧洲,2014 年 6 月尼达尼布已被批准用于治疗特发性肺纤维化。

       2014 年11月,尼达尼布再获欧洲监管部门批准可联合欧洲紫杉醇 (docetaxel)应用于一线化疗后,治疗出现局部晚期、变种或局部复发的非小细胞肺癌(NSCLC)中的肺腺癌成年患者。

       2016年9月13日,欧盟委员会和美国FDA均授予尼达尼布治疗系统性硬化症(systemic sclerosis,SSc)的孤儿药地位,包括系统性硬化症相关间质性肺疾病(SSc-ILD)。系统性硬化症(SSc)俗称“硬皮病”,这是一种以局限性或弥漫性皮肤增厚和纤维化为特征的罕见、全身性自身免疫病。病变特点为皮肤纤维增生及血管洋葱皮样改变,最终导致皮肤硬化、血管缺血,引起皮肤、肺部和其他器官出现疤痕。

       据估计,全球大约有200万例系统性硬化症患者,高达90%可能发展为不同程度的肺部疤痕,而这与极差的预后相关,约占全部死亡病例的35%。

       2017年9月20日,尼达尼布在中国获得国家食品药品监督管理总局(CFDA)的批准,用于治疗特发性肺纤维化(IPF)。

       特发性肺纤维化是一种严重的致命性肺部疾病,由于患者肺部组织呈蜂巢状,被形象地称为“网状肺”或“丝瓜筋肺”。近一半IPF患者在确诊后的2-3年内死亡,5年生存率低于30%,比大多数癌症的生存率都低。但是,长期以来用于治疗IPF的药物选择极少,患者面临着疾病进展快、死亡风险高的威胁。

       2020年6月,尼达尼布在中国再次获得批准用于系统性硬化病相关间质性肺疾病(SSc-ILD)的治疗。

       间质性肺疾病(ILD)是包含200多种可导致肺纤维化的疾病群体总称,平均有18%-32%的ILD患者可能会发展为PF-ILD,会导致患者呼吸困难,具有较高的死亡率。对于PF-ILD患者,目前尚缺乏有效的治疗选择。

       2020年12月,尼达尼布再一次获得中国国家药品监督管理局批准,用于具有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病的治疗。这是继特发性肺纤维化(IPF)及系统性硬化病相关性间质性肺疾病(SSc-ILD)之后,尼达尼布在中国获批的第三个适应症。

       进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病涵盖一系列临床诊断,包括慢性过敏性肺炎(HP)、特发性非特异性间质性肺炎(INSIP)、未分类的特发性间质性肺炎(UIIP) 、结节病以及自身免疫性间质性肺疾病(如RA-ILD、SSc-ILD、MCTD-ILD)等。Ⅱ期临床试验证实,尼达尼布150mg每天2次,能减缓FVC下降率、降低疾病急性恶化的风险、减缓患者生活质量的下降。该研究包括两项设计相同的试验INPULSIS™-1、 INPULSIS™-2。研究对象均为40岁以上,5年内诊断为IPF,FVC≥50%预计值,且一氧化碳弥散量(DLco)介于预计值的30%-79%。排除其他药物的影响后,以3:2的比例随机给予受试者尼达布尼 150mg 每日两次或安慰剂共52周。

       两项试验的主要检测指标是FVC的年下降率,其它两个关键指标是首次病情恶化的时间、用以评估生活质量的圣乔治呼吸问卷评分(SGRQ)的变化值。次要指标包括FVC的变化值、FVC下降<5%或<10%的患者比例、病情急性恶化的风险、病死率、呼吸系统疾病死亡率。共有1066名患者纳入研究,INPULSIS™-1、 INPULSIS™-2分别为515名和551名,两项试验的尼达尼布组和对照组,受试者的基本情况无明显差异。

      研究结果发现,两项试验,试验组的FVC下降值均明显低于对照组并有统计学意义,其中INPULSIS™-1尼达尼布组-114.7ml,对照组-239.9ml;INPULSIS™-2尼达尼布组-113.6ml,对照组-207.3ml。两项试验, FVC值下降<5%及<10%的患者比例,尼达尼布组均明显高于对照组。

      尼达布尼最常见的副作用是腹泻,其中INPULSIS™-1尼达尼布组与对照组的发生率分别为61.5%、18.6%, INPULSIS™-2尼达尼布与对照组的发生率分别为63.2%、18.3%,大多数病情不严重,导致患者停药的比例不到5%。两项试验的尼达布尼组与对照组,发生严重副作用的比例均无统计学差异。

      尼达尼布维加特适应症: 用于治疗特发性肺纤维化(IPF)、系统性硬化病相关间质性肺疾病、慢性纤维化性间质性肺疾病。

      尼达尼布维加特用法与用量:

推荐剂量:每天两次,每次150mg。

轻度肝功能不全患者推荐剂量(Child Pugh A):100 mg,每日两次,每次间隔约12小时,与食物一起服用。

开始治疗前,应进行肝功能检查和妊娠试验。

尼达尼布维加特副作用和不良反应

最常见副作用包括腹泻、恶心、腹痛、呕吐、肝酶升高、食欲下降、头痛、体重下降和高血压。

美国FDA不推荐该药物用于中至重度肝病患者或孕妇,该药物属于孕妇用药分级D类,育龄女性至少在停药3个月内采取避孕措施。