白血病

2018年7月21日，诺华（Novartis）宣布，艾曲波帕（Eltrombopag）——首个也是唯一获批的非肽类口服血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）其适应症是经皮质类固醇、免疫球蛋白等一线治疗收益较低或脾切除术后的慢性原发免疫性血小板减少症( Immunologic Thrombocytopenic Purpura, ITP)。艾曲波帕（Eltrombopag）作为第一代TPO-RA，被2019版ASH指南推荐为ITP二线治疗的优选方案。其不仅可以快速提升血小板数量，而且采用便捷的口服方式。既往升血小板药物以注射方式为主，艾曲波帕的上市颠覆了传统给药途径，其口服给药方式极大地提高了患者的用药依从性，并开创了患者舒适治疗新纪元。

2020年7月4日，阿伐曲泊帕是新一代口服小分子 TPO-RA。美国食品和药物管理局（FDA）批准阿伐曲泊帕用于治疗慢性肝病（Chronic liver disease, CLD）导致的血小板减少症[2]。与输注血小板不同的是，阿伐曲泊帕在增加血小板计数方面可以预测，可作为血小板输注的替代治疗；可用于择期行诊断性操作或者手术的CDL相关血小板减少症的成年患者治疗。此次阿伐曲泊帕在国内市场的上市，为我国CLD相关血小板减少症患者提供了 “强效持久、安全便捷”的全球领先诊疗新方案，填补了我国CLD相关血小板减少症治疗领域的用药空白。

我们身边的血小板杀手——ITP

ITP是一种自身免疫疾病，其特征为患者外周血小板计数减少（外周血小板数 <100×109/L）。患者临床症状主要表现为出血趋势增加，如皮肤黏膜自发性出血等。但 ITP 的发病机制尚不完全清楚，目前认为，病原性抗血小板自身抗体与T 细胞介导的血小板破坏以及巨核细胞功能受损是其主要致病机理。

原发 ITP 常表现为持续性、复发性，临床上难以治疗。其临床治疗目标是帮助患者恢复一个可以满足止血功能的血小板数，对于有症状的患者，外周血小板数应维持在（20~30）×109/L，以防止大出血的发生。目前，成人原发性ITP的治疗分为一、二线治疗，系基于原发ITP发病过程中涉及到的各种病理生理学机制，从抑制自身抗体的产生、调节免疫细胞的失衡以及促进血小板生成等方面对患者进行治疗。

升高血小板是核心 现有治疗方式有效性及安全性欠佳

现有治疗方式可分为一、二线治疗。一线治疗通常使用皮质类固醇激素，虽然短期内有效，但激素治疗副作用较多。常见的副作用包括骨质疏松、股骨头坏死、高血压、糖尿病、急性胃黏膜病变等。而青少年长期使用激素的危害更是不言而喻，变成“小胖子”事小，还可能影响生长发育。另外，使用激素治疗后超过一半的患者治疗无效，或者会复发。

研究表明，约60%~70%的ITP患者在接受初始治疗后无反应或复发，转入二线治疗。因此，二线治疗对于ITP患者长期治疗尤为重要。然而，中国医学科学院血液学研究所杨仁池教授指出，现有二线治疗方案都不尽完善，各有风险。其中，免疫抑制剂治疗整体有效率不高，感染风险大。80% 的患者在进行脾切除后外周血小板数立即增加，20 年持续缓解率达 67%。但在并发症方面，脾切除术处于明显劣势，术后出血、感染等是脾切除术后主要并发症。现阶段，考虑到脾切除术的创伤性、不可逆性及不可预测性，脾切除术应在药物治疗失败的情况下谨慎选用。

另外，很多患者在二线治疗效果不佳的情况下，为保证度过血小板偏低危险期，会直接进行血小板输注。这不但在血源安全性方面存风险，而且出现血源紧张的情况下，会带来更多治疗不便。

ITP患者迎来快速提高血小板新时代

那么，有没有一种二线治疗的药物既能提高迅速提升血小板，降低治疗风险，还能兼顾提高患者生活质量与舒适感呢？艾曲泊帕在中国上市，为ITP患者带来了新的治疗选择。作为首个也是唯一获批的口服小分子、非肽类TPO-R激动剂，艾曲波帕不仅可以快速提升血小板，而且服用方便，大大提升了患者用药依从性。

艾曲波帕的有效性及安全性

艾曲波帕在治疗血小板减少症方面疗效肯定。诺华宣布其长期研究结果显示：艾曲波帕在治疗慢性/持续性免疫性（特发性）血小板减少症（ITP）成人患者方面表现出长期的安全性和有效性，该研究结果公布于《Blood》在线。这项名为EXTEND的临床试验招募了302名患有慢性/持续性ITP的患者（确诊时间大于等于6个月）。研究结果表明，在接受艾曲波帕治疗的两周内，患者的中位血小板计数升高至≥50×109/ L，同时中位血小板计数> 50×109/ L可以维持4年以上。治疗后，整体出血率降低，根据世界卫生组织的出血量表，在研究中出现的大多数出血情况属于1级或2级。39％的患者能够减少或永久停止一种或多种伴随性ITP药物，且不需要救援治疗，治疗效果至少维持24周。

威尔康奈尔医学院（Weill Cornell Medicine）荣誉教授James Bussel博士表示：“EXTEND的研究数据证实，艾曲波帕作为一款重要的口服治疗方案，可以提升患者的血小板计数并降低患者的出血率，减少某些慢性/持续性ITP患者对并行疗法的需求。有了这些研究数据的支持，临床医生将可以更好地优化对慢性ITP患者的长期疾病管理工作。”

诺华全球药物开发和首席医学官Vas Narasimhan博士说：“我们进行的这项试验，是在成人患者中规模最大的试验，以确保临床医生在制定治疗方案时，手头能够拥有全面的综合性可参考数据。EXTEND的研究结果证明了艾曲波帕是一款值得信赖、能够长期服用的治疗性药物。”

艾曲波帕的局限性

临床研究表明，艾曲波帕可能引起肝毒性。观察到受试者血清中转氨酶水平和胆红素增加。治疗开始前和治疗期间常规必须测定肝功能。肝功能受损患者给药时应小心谨慎。

艾曲波帕是促血小板生成素受体激动剂和TPO-受体激动剂增加骨髓内网状纤维沉积的发展或进展的风险。为骨髓纤维化征象监查外周血。 中断治疗可能导致比治疗前血小板减少。中断后每周监查全血细胞计数(CBCs)，血小板计数至少4周。

艾曲泊帕VS阿伐曲泊帕

艾曲波帕目前已广泛应用于各种血小板减少患者以及再生障碍性贫血的治疗，均取得不错的疗效。但艾曲波帕在临床的应用中疗效局限，停药困难，并且具有肝毒性，导致胆红素升高。与艾曲波帕相比，阿伐曲泊帕优势明显。

其一，由于阿伐曲泊帕使用者的肝功能在实验室检测数值上没有出现具有临床意义的改变，故而患者在用药过程中不需要定期检测肝脏功能。阿伐曲泊帕可用于择期行诊断性操作或手术的成人CLD相关血小板减少症和ITP患者，其安全、有效地增加血小板计数，且耐受性良好。CLD相关血小板减少症一直以来缺乏有效的治疗药物，血小板输注是其临床标准治疗选择，阿伐曲泊帕为此类患者提供了新的治疗选择，避免了血小板输注面临的潜在风险，并可缓解血液制品供应紧缺问题。

其二，在刺激受试者血小板产生方面，每日 20mg 剂量的阿伐曲泊帕产生的血小板峰值比每日 75 mg 剂量的艾曲波帕高 3~5倍。1 项Ⅲ期临床试验显示， 阿伐曲泊帕治疗组的血小板反应（外周血小板数≥ 50×109/L）累计周数优于安慰剂治疗组，且血小板反应迅速，治疗8 d， 阿伐曲泊帕治疗组的血小板反应率可达 65.5%[7]。

在安全性方面，阿伐曲泊帕较艾曲波帕耐受性良好，未发生血栓栓塞事件不良反应常见于头痛、挫伤等。此外阿伐曲泊帕每日1次口服给药，与输注血小板与皮下注射rhTPO 相比，患者更易接受，依从性较好。需要注意的是，阿伐曲泊帕费用较高，会给患者带来一定的经济负担。每个病人的体质、病情、经济条件不同，对于TPO-RA的选择应遵从医生的建议。