结节病是一类原因不明的多系统疾病,目前认为是由于不明抗原导致全身严重免疫应答而造成,与肿瘤以及某些药物相关。而维罗非尼,一类BRAF抑制剂,是治疗无手术适应黑色素瘤的一线药物,常见药物不良反应包括皮疹以及光敏感性增加,还可增加患皮肤鳞癌、角化棘皮瘤等风险。
 
近期 Dermatology杂志上,法国皮肤专家Kramkimel教授等报道了 5 例维罗非尼治疗可诱发结节病,并开展了1项单中心观察性研究,现介绍如下。 
 
研究人员纳入2011年11月至2014年9月法国 Cochin 医院皮肤科和临床肿瘤科共计70例 IV 期或 IIIc 期黑色素瘤患者,且均接受维罗非尼治疗。其中,4例(5.7%)患者诊断为结节病,1例(1.4%)患者出现肉瘤状反应,遂对这5例患者临床资料进行分析。
 
研究结果发现,5例患者中,男性3例,女性2例,平均年龄44岁,均患有IV期转移性黑色素瘤。4例患者出现皮肤表现,3例患者出现皮肤外表现(包括双侧肺门淋巴结受累、葡萄膜炎),至10个月随访期结束,3例患者黑色素瘤完全缓解,1例患者部分缓解。
 
从确诊黑色素瘤至开始服用维罗非尼,平均间隔5年(0.6-16年)。早期维罗非尼不良反应事件包括关节痛、肝细胞溶解,皮疹,肌酸酐水平增高等。
 
从开始接受维罗非尼治疗至出现结节病症状,平均间隔时间为6个月。出现结节病症状前后,血浆维罗非尼浓度并无差异。皮损活检示上皮肉芽肿,未见皮肤坏死,符合结节病病理诊断标准。2 例患者血管紧张素转换酶水平升高。未中断治疗前提下,应用局部糖皮质激素后皮肤和眼科症状明显消退。
 
结节病症状多样,其中皮肤受累症状包括四肢弥漫性红斑和紫罗兰色斑块,表面坚硬,以及皮下结节(图2所示),1例患者胸部CT检查发现I期肺结节病。组织病理学结果证实结节病的诊断,HE染色示真皮肉芽肿呈裸结节分布,伴上皮细胞和巨细胞周边炎症细胞浸润,未见坏死(图1所示)。
 
图1. 皮损处组织活检结果
图2. 结节病临床表现
综上,研究人员称,在接受维罗非尼治疗黑色素瘤的患者中,需要注意结节病诱发的可能。一般来说,出现结节病的患者预后大多良好,此时并需要中断之前的系统性药物治疗,但需要完整评估疾病累及范围和严重程度。
 
对于结节病的相关发病机制,研究人员推测,BRAF抑制剂或可具有免疫功能增强效应,从而作为结节病的潜在诱发因子,而后续仍需要大量临床试验探究其具体的分子生物学机制。