肺癌

以克唑替尼为代表的间变性淋巴瘤激酶（ALK）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的问世，让 ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的预后得到极大的改善，目前多项真实世界研究的结果显示，一线接受克唑替尼序贯后代ALK TKI的治疗模式能够让ALK阳性NSCLC患者的生存时间超过7年。【肿瘤资讯】近期有幸采访到河南省新乡市中心医院张桂芳教授，结合临床案例，分享真实世界中克唑替尼为ALK阳性NSCLC所带来的临床获益。

张桂芳 教授

主任医师，教授，硕士生导师

新乡市肿瘤医院副院长

肿瘤内二科主任

真实世界研究数据为临床实践提供重要补充

张桂芳教授：随机对照临床试验和真实世界研究是临床中非常重要的两种研究模式，二者具有各自的特点，存在的差异也比较大。随机对照临床试验主要是评价药物在使用时的安全性和有效性，抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。验证其能否在临床中发挥作用，只有通过验证，药物才能上市。随机对照临床试验具有严格的入组标准和排除标准，通常被认为是临床证据中的金标准。但由于具有严格的入组和排除标准，随机对照临床试验实践上并不能完全解决临床实践中的问题，对于入组标准之外的患者，例如高龄、PS评分较高、有合并症或伴随疾病的患者，药物是否同样具有良好的疗效和安全性仍需要进一步验证。


 

在真实世界中，很多不符合临床试验入组标准的患者也会使用该药物，此时真实世界研究能够发挥很好的补充作用，大量数据收集后重新进行分析有可能观察到新的疗效，扩大治疗适应证，或者观察到新的不良反应。另一方面，随机对照临床试验所需的投入和花费非常大，而真实世界研究则相对花费较少。整体而言，二者互为补充，为临床实践提供重要指导依据。

真实世界研究证实克唑替尼一线治疗能够为患者带来更长的PFS

张桂芳教授：在ALK阳性晚期NSCLC的治疗上，克唑替尼是全球范围内获批上市的首个ALK TKI，上市前的临床试验表明，克唑替尼的应用能够整体改善ALK阳性NSCLC患者的预后，延长生存时间，同时带来生活质量的改善。Ⅲ期PROFILE 1014研究结果显示，相比传统化疗，克唑替尼一线治疗ALK阳性NSCLC能够显著延长PFS，达到10.9个月，而在上市后的多项真实世界研究中观察到，克唑替尼一线治疗能够为患者带来更长的PFS获益，达到14～19个月，患者疾病控制时间更长。此外，克唑替尼一线治疗后更多的是出现局部进展或缓慢进展，此时患者仍然可以继续接受克唑替尼治疗，并且得到国内外权威指南的推荐。总而言之，在真实世界中，克唑替尼一线治疗带来的PFS要比临床试验中的数据更长。

一线克唑替尼序贯后代ALK TKI奠定7年生存基准

张桂芳教授：ALK融合阳性NSCLC的发生率在5%左右，随着对靶点认识的深入，ALK TKI迅速发展，患者的生存时间不断延长，因此临床中也将ALK融合基因称之为“钻石突变”。ALK阳性晚期NSCLC目前的生存时间能够达到多长呢？多项真实世界研究的数据显示，通过一线接受克唑替尼，序贯后代ALK TKI的治疗模式，患者的生存时间已经超过7年，例如一项来自法国的真实世界研究显示，患者一线接受克唑替尼序贯第二代ALK TKI，中位OS达到89.6个月，来自日本的真实世界研究也显示，一线克唑替尼序贯二线阿来替尼，患者的中位OS能够达到88.44个月，此外，来自美国UCCC的回顾性研究显示，一线克唑替尼序贯第二代ALK TKI的中位OS长达86个月。未来随着第三代ALK TKI Lorlatinib在中国上市，以及第四代药物的研发，相信能为中国患者带来更长的生存获益，ALK阳性晚期NSCLC也将逐步被当作慢性病来进行管理。

临床实践中克唑替尼为患者带来巨大的获益

张桂芳教授：克唑替尼国内上市后在临床实践中得到广泛应用，其能够为患者带来很好的生存获益，带来生活质量的改善。克唑替尼具有起效快的特点，能够在短时间内非常明显地改善患者的症状。我曾经接诊过一例年轻女性患者，该患者为晚期肺腺癌合并胸腔积液，初次就诊时呼吸困难、胸闷等症状非常严重，在进行基因检测期间给予化疗使病情相对稳定下来，后续检测结果提示ALK融合基因阳性，因此让患者接受克唑替尼治疗，治疗三天后，患者的症状得到明显的改善，能够下床活动，病情得到缓解。克唑替尼用于ALK阳性NSCLC患者确实能够起到很好的疗效，达到疾病控制和生存期延长。

除了ALK阳性NSCLC，克唑替尼同样在国内获批用于治疗ROS1阳性晚期NSCLC，ROS1融合基因的发生率更低，只有1%～2%左右，克唑替尼同样能够为ROS1阳性NSCLC患者带来很好的获益。在临床实践中有1例70多岁的老年女性患者令人印象深刻，该患者肺癌术后出现双肺转移，由于病灶较小，不能进行穿刺活检，因此首先接受化疗，化疗后疗效评估为稳定，后续患者疾病缓慢进展，进展到一定程度后能够进行穿刺活检。非常幸运的是，对穿刺标本进行基因检测确诊为ROS1融合基因阳性，患者接受克唑替尼治疗，双肺病灶完全消失，到目前为止，患者仍然处于无瘤状态，患者的身体情况、生活状态都非常好，而且克唑替尼也能够得到医保报销，对患者的经济压力也并不大。另外值得一提的是，在该案例中，患者的老伴非常执着，能够接受现代医学治疗，同意进行穿刺以及后续接受靶向治疗，同时在前期也并未拒绝化疗，患者及其家属的积极配合使得诊疗工作开展非常顺利，同时也取得很好的治疗效果，在临床中我也经常将该案例作为典型像其他患者和家属进行宣教。

在晚期NSCLC的治疗上，靶向药物的问世为驱动基因阳性的患者带来了巨大的生存获益，尤其对于ALK或ROS1靶点，尽管发生率低，但患者接受靶向药物治疗的获益巨大，在临床实践中我们首先应当树立好检测观念，发现更多驱动基因阳性的患者，给予规范化合理的治疗，才能让患者获得更好的获益。