一个对中国患者极其重要的肺癌新药：奥希替尼（AZD9291）
文-菠萝博士
摘要：
文-菠萝博士
摘要：
· 三代EGFR靶向药物奥希替尼，全面优于化疗。
· 对亚裔不吸烟女性患者效果尤其好。
· 对脑转患者同样有效。
· 使用必须配合基因测序。
（一）
上个月，音乐之都维也纳，响起了热烈掌声。
这次，不是因为音乐，而是因为科学。在这里举办的世界肺癌大会上，公布了万众瞩目的肺癌靶向药物，奥希替尼的首个三期临床试验数据，结果令人振奋。 “奥希替尼”这个名字很多人不熟悉，但它有个如雷贯耳的小名：AZD9291！
这个药还没上市，就已经被广大中国患者熟知多年。等着使用奥希替尼的患者，中国最多，没有之一。
为什么呢？
因为它是很多中国患者需要的第三代EGFR靶向药物！
咱们先复习一下肺癌的分类：
肺癌=非小细胞肺癌（~85%）+小细胞肺癌（~15%）。
非小细胞肺癌又可以按两个系统分：
（按照细胞形态）非小细胞肺癌=腺癌+鳞癌+大细胞癌；
（按照基因突变）非小细胞肺癌=EGFR突变+ALK突变+KRAS突变….
细胞形态和基因突变被结合在一起，才是比较完整的描述，比如EGFR突变肺腺癌，KRAS突变肺鳞癌，等等。
就像人有很多分类系统，人=高人+矮人；人=富人+穷人；人=帅人+丑人。结合起来才会有“高富帅”，“矮丑穷”。
奥希替尼是第三代EGFR靶向药物，顾名思义，针对的是EGFR突变的肺癌患者。
很有意思的是，欧美肺癌患者中EGFR突变不到10%，而中国肺癌患者中却有近30%，肺腺癌中更是高达50%以上！所以我常开玩笑，所有的EGFR靶向药物，从一代到三代，都像是欧美药厂专门给中国患者订制的。
（二）
EGFR突变患者通常会先使用第一代EGFR靶向药物，比如易瑞沙、特罗凯或者国产的凯美纳。无论哪一个，最开始效果都往往很不错，但可惜，平均1年左右，大多数患者都会对一代靶向药物产生耐药性。如果肿瘤快速进展，就需要换药了。
耐药的出现，通常是因为癌细胞发生了变化，不同患者发生的变化是不同的。其中51%-63%有因为EGFR基因又产生了一个叫T790M的新突变(也是EGFR突变的一种)。这个突变，让一代药物无法再抑制突变蛋白，因而失效。
我们常把靶向药物比作钥匙，突变基因比作锁。发生T790M突变后，相当于锁换了，因此原来的钥匙就没用了。下图红色的就是靶向药，白色是突变的EGFR蛋白：
耐药怎么办呢？以往，耐药后几乎只能换成混合化疗方案，但三代药物奥希替尼的出现，给由于T790M新突变而耐药的患者提供了更好的一个选择。
它到底好在哪儿呢？请看这次公布的“奥希替尼 vs 化疗”的三个回合数据：
第一回合，比中位无进展生存期。
· 奥希替尼10.1个月，化疗4.4个月。奥希替尼胜！1：0
第二回合，比客观缓解率。
· 奥希替尼71%，化疗31%。奥希替尼胜！2：0
第三回合，比显著副作用比例。
· 奥希替尼23%，化疗47%。奥希替尼胜！3：0
一句话，奥希替尼全面碾压化疗，不仅疗效更好，副作用也更小。因此，理应成为T790M耐药患者的首选。
这些数据是针对所有T790M突变患者而言的，如果对患者进一步细分，还有一些特别有趣的发现：
· 亚裔（含中国），比非亚裔患者受益大!
· 女性比男性患者受益大!
· 不吸烟比吸烟患者受益大!
加起来说明什么？
说明有T790M突变的患者，使用奥希替尼都会获益，但它很可能对中国广大不吸烟的女性肺癌患者帮助会更大！
（三）
奥希替尼是“精准医疗”的典型范例。
所有EGFR一代耐药的人都应该用奥希替尼么？
不是的！
它最有效的是针对T790M突变患者，这占耐药患者的一大半。但对由于别的原因，比如cMET，或者HER2基因扩增而导致的耐药，它效果并不好，极可能还不如化疗，所以我不推荐盲试。
为了不浪费宝贵的时间和金钱，EGFR突变肺癌患者如果出现耐药，必须做的第一件事儿就是：
对新的肿瘤进行基因测序！
千万注意，尽量要测耐药后的肿瘤，而不是最开始的肿瘤！因为肿瘤在治疗过程中是会不停变化的。现在的它，不一定是原来的它。通过基因测序，如果确认T790M突变，那么肯定应该考虑奥希替尼。如果没有T790M突变，用其它疗法，或许效果更好。
怎么做基因检测呢？
简单来说，有两种主要方式，一是检测肿瘤组织（或胸水）样品，二是检测血液中的肿瘤DNA。前者是黄金标准，后者是最近飞速发展的“无创基因检测”。
目前来看，推荐的还是用肿瘤组织（或胸水）样品测序。但如果由于种种原因无法取样（比如是骨转或者脑转），那么液体活检可以考虑。
这次的临床试验表明，肿瘤组织阳性患者，只有50%左右液体活检也是阳性。所以，如果液体活检是阳性，可以考虑使用奥希替尼，但如果是阴性，也不应该彻底放弃，而可以再尝试组织活检，以确定到底是否有T790M突变。
（四）
这次公布的数据还有一点让很多医生和患者特别兴奋：
奥希替尼对脑转移有效！
这太重要了！
因为EGFR突变肺癌患者，50%以上都会发生脑转移，比没有EGFR突变的患者高很多。而一代EGFR靶向药物，绝大多数会被血脑屏障挡在外面，无法进入大脑。所以，一旦发生脑转，治疗效果就大打折扣，患者生活质量和生存时间都会受到很大影响。
以往，对这些患者没有什么好办法，通常只有放疗这个选项。
但从动物实验到早期临床数据，大家都发现奥希替尼可以突破血脑屏障，所以大家一直很期待在大规模试验中，它能对脑转患者显示疗效。
很幸运，事实确实如此！
在这次参与临床试验的419位患者中，有144是脑转移。化疗组的中位无进展生存是4.4个月，而奥希替尼组延长到了8.5个月，和没有脑转移患者的效果几乎一样。这是以往药物都没有实现的。
值得一提的是，奥希替尼不仅可以缩小携带T790M耐药突变的脑转病灶，而且对还没有耐药的EGFR突变脑转患者同样有效。在另一个正在进行的代号为BLOOM的临床试验中，早期结果显示，20位EGFR突变（无T790M突变）的软脑膜转移患者中，至少有7位情况出现显著改善。
这说明，EGFR患者如果出现脑转，无论是否有T790M突变，使用奥希替尼都很可能是比第一代靶向药物更好的选择。
（五）
毫无疑问，奥希替尼这次的数据很赞，肯定会改变EGFR突变肺腺癌的治疗模式。奥希替尼目前已经在欧美和日本、加拿大、韩国、香港等地上市，在中国大陆也正在加速审批，希望能尽快惠及患者。
现在最值得期待的是还没公布的总生存率数据。这个因为需要更长时间的追踪，往往会过1，2年才知道。肿瘤缩小固然好，但能真正显著延长患者的总生存时间，才真配得上“神药”的称号。
请切记：孟加拉碧康制药股份限公司生产的Tagrix是迄今为止奥希替尼（AZD9291）在世界上唯一获得合法生产的仿制药，其他国家（包括印度、老挝、斯里兰卡、埃及、巴拉圭等在内）生产的AZD9291都未获得合法授权生产，均属私下非法仿制，均得不到当地政府的合法批准并脱离了严格监管。为确保患者健康，请务必使用合法生产的正规产品！
本文作者：菠萝，本名李治中，清华生物系本科，杜克大学癌症生物学博士；美国诺华癌症新药开发部资深研究员；爱好科研、科普和公益；《癌症-真相：医生也在读》一书作者；公众号“健康不是闹着玩儿”运营者；公益平台“向日葵儿童癌症”发起人。
· 对亚裔不吸烟女性患者效果尤其好。
· 对脑转患者同样有效。
· 使用必须配合基因测序。
（一）
上个月，音乐之都维也纳，响起了热烈掌声。
这次，不是因为音乐，而是因为科学。在这里举办的世界肺癌大会上，公布了万众瞩目的肺癌靶向药物，奥希替尼的首个三期临床试验数据，结果令人振奋。 “奥希替尼”这个名字很多人不熟悉，但它有个如雷贯耳的小名：AZD9291！
这个药还没上市，就已经被广大中国患者熟知多年。等着使用奥希替尼的患者，中国最多，没有之一。
为什么呢？
因为它是很多中国患者需要的第三代EGFR靶向药物！
咱们先复习一下肺癌的分类：
肺癌=非小细胞肺癌（~85%）+小细胞肺癌（~15%）。
非小细胞肺癌又可以按两个系统分：
（按照细胞形态）非小细胞肺癌=腺癌+鳞癌+大细胞癌；
（按照基因突变）非小细胞肺癌=EGFR突变+ALK突变+KRAS突变….
细胞形态和基因突变被结合在一起，才是比较完整的描述，比如EGFR突变肺腺癌，KRAS突变肺鳞癌，等等。
就像人有很多分类系统，人=高人+矮人；人=富人+穷人；人=帅人+丑人。结合起来才会有“高富帅”，“矮丑穷”。
奥希替尼是第三代EGFR靶向药物，顾名思义，针对的是EGFR突变的肺癌患者。
很有意思的是，欧美肺癌患者中EGFR突变不到10%，而中国肺癌患者中却有近30%，肺腺癌中更是高达50%以上！所以我常开玩笑，所有的EGFR靶向药物，从一代到三代，都像是欧美药厂专门给中国患者订制的。
（二）
EGFR突变患者通常会先使用第一代EGFR靶向药物，比如易瑞沙、特罗凯或者国产的凯美纳。无论哪一个，最开始效果都往往很不错，但可惜，平均1年左右，大多数患者都会对一代靶向药物产生耐药性。如果肿瘤快速进展，就需要换药了。
耐药的出现，通常是因为癌细胞发生了变化，不同患者发生的变化是不同的。其中51%-63%有因为EGFR基因又产生了一个叫T790M的新突变(也是EGFR突变的一种)。这个突变，让一代药物无法再抑制突变蛋白，因而失效。
我们常把靶向药物比作钥匙，突变基因比作锁。发生T790M突变后，相当于锁换了，因此原来的钥匙就没用了。下图红色的就是靶向药，白色是突变的EGFR蛋白：
耐药怎么办呢？以往，耐药后几乎只能换成混合化疗方案，但三代药物奥希替尼的出现，给由于T790M新突变而耐药的患者提供了更好的一个选择。
它到底好在哪儿呢？请看这次公布的“奥希替尼 vs 化疗”的三个回合数据：
第一回合，比中位无进展生存期。
· 奥希替尼10.1个月，化疗4.4个月。奥希替尼胜！1：0
第二回合，比客观缓解率。
· 奥希替尼71%，化疗31%。奥希替尼胜！2：0
第三回合，比显著副作用比例。
· 奥希替尼23%，化疗47%。奥希替尼胜！3：0
一句话，奥希替尼全面碾压化疗，不仅疗效更好，副作用也更小。因此，理应成为T790M耐药患者的首选。
这些数据是针对所有T790M突变患者而言的，如果对患者进一步细分，还有一些特别有趣的发现：
· 亚裔（含中国），比非亚裔患者受益大!
· 女性比男性患者受益大!
· 不吸烟比吸烟患者受益大!
加起来说明什么？
说明有T790M突变的患者，使用奥希替尼都会获益，但它很可能对中国广大不吸烟的女性肺癌患者帮助会更大！
（三）
奥希替尼是“精准医疗”的典型范例。
所有EGFR一代耐药的人都应该用奥希替尼么？
不是的！
它最有效的是针对T790M突变患者，这占耐药患者的一大半。但对由于别的原因，比如cMET，或者HER2基因扩增而导致的耐药，它效果并不好，极可能还不如化疗，所以我不推荐盲试。
为了不浪费宝贵的时间和金钱，EGFR突变肺癌患者如果出现耐药，必须做的第一件事儿就是：
对新的肿瘤进行基因测序！
千万注意，尽量要测耐药后的肿瘤，而不是最开始的肿瘤！因为肿瘤在治疗过程中是会不停变化的。现在的它，不一定是原来的它。通过基因测序，如果确认T790M突变，那么肯定应该考虑奥希替尼。如果没有T790M突变，用其它疗法，或许效果更好。
怎么做基因检测呢？
简单来说，有两种主要方式，一是检测肿瘤组织（或胸水）样品，二是检测血液中的肿瘤DNA。前者是黄金标准，后者是最近飞速发展的“无创基因检测”。
目前来看，推荐的还是用肿瘤组织（或胸水）样品测序。但如果由于种种原因无法取样（比如是骨转或者脑转），那么液体活检可以考虑。
这次的临床试验表明，肿瘤组织阳性患者，只有50%左右液体活检也是阳性。所以，如果液体活检是阳性，可以考虑使用奥希替尼，但如果是阴性，也不应该彻底放弃，而可以再尝试组织活检，以确定到底是否有T790M突变。
（四）
这次公布的数据还有一点让很多医生和患者特别兴奋：
奥希替尼对脑转移有效！
这太重要了！
因为EGFR突变肺癌患者，50%以上都会发生脑转移，比没有EGFR突变的患者高很多。而一代EGFR靶向药物，绝大多数会被血脑屏障挡在外面，无法进入大脑。所以，一旦发生脑转，治疗效果就大打折扣，患者生活质量和生存时间都会受到很大影响。
以往，对这些患者没有什么好办法，通常只有放疗这个选项。
但从动物实验到早期临床数据，大家都发现奥希替尼可以突破血脑屏障，所以大家一直很期待在大规模试验中，它能对脑转患者显示疗效。
很幸运，事实确实如此！
在这次参与临床试验的419位患者中，有144是脑转移。化疗组的中位无进展生存是4.4个月，而奥希替尼组延长到了8.5个月，和没有脑转移患者的效果几乎一样。这是以往药物都没有实现的。
值得一提的是，奥希替尼不仅可以缩小携带T790M耐药突变的脑转病灶，而且对还没有耐药的EGFR突变脑转患者同样有效。在另一个正在进行的代号为BLOOM的临床试验中，早期结果显示，20位EGFR突变（无T790M突变）的软脑膜转移患者中，至少有7位情况出现显著改善。
这说明，EGFR患者如果出现脑转，无论是否有T790M突变，使用奥希替尼都很可能是比第一代靶向药物更好的选择。
（五）
毫无疑问，奥希替尼这次的数据很赞，肯定会改变EGFR突变肺腺癌的治疗模式。奥希替尼目前已经在欧美和日本、加拿大、韩国、香港等地上市，在中国大陆也正在加速审批，希望能尽快惠及患者。
现在最值得期待的是还没公布的总生存率数据。这个因为需要更长时间的追踪，往往会过1，2年才知道。肿瘤缩小固然好，但能真正显著延长患者的总生存时间，才真配得上“神药”的称号。
请切记：孟加拉碧康制药股份限公司生产的Tagrix是迄今为止奥希替尼（AZD9291）在世界上唯一获得合法生产的仿制药，其他国家（包括印度、老挝、斯里兰卡、埃及、巴拉圭等在内）生产的AZD9291都未获得合法授权生产，均属私下非法仿制，均得不到当地政府的合法批准并脱离了严格监管。为确保患者健康，请务必使用合法生产的正规产品！
本文作者：菠萝，本名李治中，清华生物系本科，杜克大学癌症生物学博士；美国诺华癌症新药开发部资深研究员；爱好科研、科普和公益；《癌症-真相：医生也在读》一书作者；公众号“健康不是闹着玩儿”运营者；公益平台“向日葵儿童癌症”发起人。
